Lysbehandling af tør AMD

– opløsning af druser og reduktion eller opbremsning af sygdommens udvikling

Originaludgaven: phototherapy-of-the-dry-macula-degeneration-j-of-american-ophtalmology

Detlef Schikora (Afdelingen for Biofysik, Det Videnskabelige Fakultet, Universitetet i Paderborn, Tyskland)
Frank Klinkenberg (Øjenklinisk Center i Trotte, Sursee, Schweiz)

Oversættelse til dansk: Thomas Borgå (Akupunkturhuset)

Forord

Dette kliniske studie rapporterer om en ny og ikke-invasiv lysmedicinsk behandlingsmetode af tør AMD (Aldersbetinget Makula Degeneration). Behandlingerne var udført og analyseret i et randomiseret kontrolleret forsøg (RCAT) som involverede 67 patienter. Det vigtigste diagnostiske parameter var tykkelsen i profil af det retinale pigment epitel (RPE) bestemt ved OCT-scanning.

Studiet viser at behandlingerne resulterede i en betydelig opløsning af druserne for 56% af patienterne. De samme patienter oplevede en reduktion af forstyrrelsen i det centrale syn, og en fuldstændig opbremsning af sygdommens forværring i mindst 12 måneder. For yderligere 41% af patienterne resulterede behandlingerne i en langvarig (mindst 12 måneder) opbremsning af sygdommens forværring.

OCT-scanningerne af RPE efter lysbehandlingerne er så klart forbedrede, at de indikerer en næsten fuldstændig opløsning af druserne. Patienterne rapporterede om en forbedring af det centrale syn uden synsforvrængninger i Amslers test (”gitter-testen”) og de terapeutiske resultater er stabile i mindst 12 måneder.

Derfor er vores nye lysbehandlings-teknik et vigtigt klinisk fremskridt i behandlingen af tør AMD.

1. Introduktion

AMD er en af ​​de hyppigste sygdomme hos ældre mennesker, og den største årsag til svagtsynethed i den vestlige verden. Det antages at omkring 4 millioner mennesker alene i Tyskland er berørt af AMD, og forekomsten på verdensplan skønnes at være på ca. 8% for befolkningen på omkring 60 år og stigende eksponentielt med alderen.

I modsætning til våd AMD, som med delvist held kan behandles med indsprøjtninger af vaskulær epithel vækstfaktor (VEGF) – inhibitorer som Pegaptanib (Macugen®), Ranibizumab (Lucentis®, Bevacizumab (Avastin®) og Aflibercept (Eylea), er der i øjeblikket ingen anerkendte effektive behandlingsmuligheder for tør AMD, selvom denne lidelse forekommer langt mere hyppigt. Tør AMD er kendetegnet ved dannelsen af ​​såkaldte druser mellem Bruchs membran og RPE, som er metaboliske produkter eller affaldstoffer, der består hovedsageligt af A2-E og Lipofuscin. Druserne ændrer på tykkelsen af RPE og deformerer overfladen af ​​nethinden, som direkte fører til forvrængninger i det centrale syn. Druserne påvirker også blodforsyningen til fotoreceptorcellerne, hvilket resulterer i svækket blodcirkulation, nervefunktion og cellemetabolisme og fører endelig til atrofi af RPE og celledød i fotoreceptorerne i makula. Det antages at udviklingen af tør AMD påvirkes af arvelige faktorer, som både kan påvirke sygdommens udviklingshastighed og hvilken retning den tager.

Ikke desto mindre blev nogle terapeutiske muligheder testet med det formål at stoppe eller reducere udviklingen af AMD:

Det er antagelsen og bredt accepteret, at det er oxidativ cellulær stress i fotoreceptorceller og cellerne i RPE, som er den vigtigste årsag til AMD. AREDS 1 og AREDS 2 studierne har testet en række afgiftende stoffer, med henblik på at reducere oxidativ cellulær stress i fotoreceptorceller og cellerne af RPE.

Resultaterne var generelt meget skuffende / 9,10 /. Endvidere blev det forsøgt at reducere ophobning af A2-E og lipofuszin (alderspigment) ved reduktion af koncentrationen af ​​retinol (A1-vitamin) i blodet / 11 / og ved blodfiltrerende rheophoresis-behandling, som var effektiv kun for en kort tid, og kun for nogle tidlige stadier af AMD / 12 , 13 /.

I øjeblikket er der gjort få forsøg på præ-klinisk forskning, for at udvikle en stamcelle-terapi til behandling af den tørre AMD / 14 /, men man er langt væk fra klinisk anvendelse. Sammenfattende er det en kendsgerning, at alle tidligere forsøg på at stoppe eller at reducere den tørre AMD udvikling af anti-oxidative stoffer eller ved rheophoresis har fejlet.

Formålet med den nye fototerapeutiske behandling (Medlouxx), som anvendes i dette forsøg var at reducere ​​oxidativ stress i mitochondrierne i de relevante celler, ved en infrarød elektromagnetisk strålingsdosis. Den grundlæggende idé er, at cellernes kraftværker mitochondrierne, som er kilder til oxidativ stress og inflammation, kan påvirkes af infrarød stråling, som offentliggjort af Y.Y Yang / 19 /.

Den aldersbetingede akkumulering af DNA mutationer fører til et øget niveau af cellulær oxidativ stress, hvilket resulterer i inflammation og øget cellulær nedbrydning. Denne mekanisme afhænger af stofskiftet af cellerne, hvilket er særligt stort for retinale celler. Det giver derfor mening, at de retinale celler må være effektive mål for lysmedicinske behandlinger.

Figur 1: NIR (NærInfraRød)behandling med Medlouxx Phototherapy

2. Materiale og Metode

Behandlingerne blev udført med monokromatisk, ikke-kohærent nærinfrarød stråling (NIR) ind i det berørte øje. Bestrålingen var på ca. 90 mW / cm2 og den anvendte dosis var på ca. 8 J / cm2. Behandlingerne blev udført ved anvendelse af en ny lysbehandlingsmetode kaldet “medlouxx” (mitochondrial excitation due to lowering of light absorption), som blev udviklet i Tyskland på universitetet i Paderborn. Læs mere om medlouxx behandlinger på www.medlouxx.com.

Patienterne i forsøget blev inddelt i tre grupper, afhængig af den kliniske diagnose.

• Gruppe 1 bestod af 34 patienter med manifisteret dannelse af både hårde og svage druser i ​​tidligt, mellemliggende og sent stadie, og adskilte eller sammenflydende af udseende, inkluderet pigment epitel abnormiteter.
• Gruppe 2 bestod af 16 patienter med i partielle atrofier af RPE relateret til druserne.
• Gruppe 3 bestod af 17 patienter med diagnosen våd AMD som havde modtaget anti-VGEF behandling (f.eks. lucentis-indsprøjtninger), med og uden subretinal og epiretinal fibrose. I denne gruppe var der også patienter med macula-ødem og glaukom (grøn stær).

Som et randomiseret, kontrolleret studie har vi anvendt en cross-over-protokol for verum (de ”ægte behandlinger”) og placebo behandlingerne, for at få en kontrolleret sammenlignelig standard profil af RPE. Studiet havde fokus på at få informationer om effekten af bestrålingen på druserne, og om eventuelle bivirkninger eller følgevirkninger af behandlingerne, og om selektivitet og klinisk kapacitet for den anvendte metode. Alle patienter i alle tre grupper, blev behandlet med identiske bestrålinger: 2 gange ugentligt i en periode på 4 uger.

Det berørte øje blev bestrålet i 2 minutter, hvilket resulterer i en dosis på 8 J / cm2. Strålekanonen var direkte placeret ved øjeæblet og øjnene var lukket under behandlingen (Figur 1). Studiet er lavet på princippet om ”vent og observer”, og patienterne fik Amsler-kort så de individuelt kunne teste resultaterne af behandlingerne.

3. Resultater

I perioden november 2015 til juni 2016 var patienterne behandlet inden for rammerne af de randomiserede kontrollerede studie. I nedenstående diagram er der eksempler på typiske behandlingsdata og resultater for 13 forskellige patienter fra alle 3 grupper:

Resultaterne var at 19 ud af 34 patienter i gruppe 1 (=56%) havde en målbar reduktion af deres druser, og det havde ikke ændret sig til de efterfølgende 6 og 12 måneders undersøgelser. Alle de patienter rapporterede at deres individuelle syn var blevet forbedret, og at de havde færre forstyrrelser i det centrale syn. For yderligere 14 patienter i gruppe 1 (=41%) observerede vi en total opbremsning i sygdommens udvikling som var stabil under hele studiets forløb. I alt havde 97 % af tør AMD patienterne en signifikant og langvarig reduktion af degenereringsprocessen efter behandlingen med infrarødt lys.

I figur 2, 3 og 4 sammenlignes OCT-profilerne af patienterne før behandling, 6 måneder efter behandling, og 11 måneder efter behandling. Det fremgår tydeligt at behandlingsresultaterne er stabile selv næsten et år efter behandlingen!

Vi kan konkludere, at vi med den infrarøde lysbehandling, har mulighed for at stoppe udviklingen af den tørre AMD, opløse druser og reducere forstyrrelser i det centrale syn. Alle de ting som giver mening i et forsøg på en helbredelse af den tørre AMD. For patienterne i gruppe 2 og 3 har vi også observeret en reduktion i antallet og størrelsen af druser, men her var scanningsbillederne domineret af andre tilstødende problemer som ar, ødemer, glaukom (grøn stær).

Vi har ikke registreret nogen bivirkninger eller utilsigtede effekter, hverken under eller efter den infrarøde bestråling.

Figur 2 viser en radial OCT-scanning af makula før behandlingen, som viser et fremskredent stadie af tør AMD. Den tykke graf (ILM-RPE/BM) viser deformationer på omkring 120 micrometer i størrelsen langs RPE på grund af dannelsen af druser.

Figur 2:

Radial OCT profil af macula hos en patient i gruppe 1, før NIR behandlingen. På profil scanningen viser deformationerne langs RPE-tykkelsen i grafen en karakteristisk ujævnhed eller ”ruhed”. De gennemsnitlige profilafvigelser på omkring 120 micrometer indikerer et fremskredent og sent stadie af AMD.

Resultatet af vores behandling kan til sammenligning ses i figur 3:

Figur 3

Radial OCT profil af macula på samme patient 6 måneder efter afslutningen af NIR behandlingen.

Tykkelsen af linien på OCT-scanningen viser en klar udglatning af nethinden efter den infrarøde lysbehandling. Som man kan se på grafens tykkelse i figur 3, er deformationerne i nethinden fuldstændigt forsvundet. Det betyder at druserne er opløst. Nethindens profil er nu magen til et rask øje. Synsforstyrrelserne I det central syn er også forsvundet, hvilket patienten har bekræftet efter at have gennemgået Amsler-testen.

Det faktum at behandlingsresultaterne ikke kun var stabile ved den 6 måneders efterkontrol, men endda også var stabile til den sidste kontrol 11 måneder efter, siger noget om den helbredende karakter af behandlingen. Dette er vist I figur 4

Figur 4

Radial OCT profil af macula af den same patient 11 måneder efter afslutningen på behandlingsforløbet med Medlouxx Phototherapy. Disse resultater viser at vores infrarøde lysbehandlingsmetode fra Medlouxx er I stand til at stoppe udviklingen af den tørre AMD, og endda langvarigt at kunne eliminere de forstyrrelser som er foranlediget af druserne. Photoreceptorerne er igen tæt forbundet til blodforsyningen og nedbrydningen og celledøden er stoppet. Det er hermed bevist at vores behandlingsmetode er effektiv for tør AMD både tidlige og sene stadier.

I figure 5 ser vi på en patient fra gruppe 2. Den viser igen radial OCT profil før behandlingen. En lille og delvis pigment epitel forskydning er synlig i midten. På højre og venstre side af denne, er druserne tydelige.

Figur 5

Radial OCT profil af macula fra en patient i gruppe 2 foretaget før NIR behandlingen. I figur 6 ser vi at den delvise pigment epitel forskydning stadig er der, men alligevel er druserne helt klart opløst, og OCT profilen er glat.

Figur 6

Radial OCT-profil af macula fra en patient i gruppe 2, 6 måneder efter NIR behandlingen.

4. Diskussion

Det er velkendt i litteraturen, at elektromagnetisk stråling I det nær infrarøde område (NIR) på ca. 820-830 nm i bølgelængde er i stand til at påvirke redoxpotentialet af målcellerne, især mitochondrierne. Kokkinopoulos et.al / 15 / har rapporteret, at aldersrelaterede retinale betændelser kunne reduceres med NIR-bestråling, sandsynligvis på grund af øget potentiale i mitochondriemembranen. Fitzgerald et.al. / 16 / har vist, at NIR-bestråling reducerer oxidativt stress i cellerne af den optiske nerve og fører til en forbedring af de funktioner, som den optiske nerve lider af efter traumatisk skade.

Schikora og Wirz / 18 / har interessant nok rapporteret om en tilsvarende healing-mekanisme efter NIR behandlinger af den mandlige infertilitet, en helt anden, men dog lignende tilstand. Det er almindeligt accepteret, at cellulær oxidativ stress er en væsentlig årsag til mandlig infertilitet. Efter kun få behandlinger med 8 J / cm2 NIR bestråling af patienternes tekstikler, var graden af DNA-fragmentering af sædcellerne reduceret fra 80% til 20%, og det betyder at graden af ​​DNA-skader er reduceret til det normale fysiologiske niveau for sædceller!

På grund af den lave fotonenergi af infrarøde fotoner med mindre end 1 eV, kan sådanne fotoner ikke påvirke DNA- strengene direkte, som har typiske bindende energier omkring 4 eV. Derfor kan en direkte reparation af beskadigede DNA-strenge med NIR-fotoner udelukkes. Forfatterne forklarer at de observerede helbredende virkninger, er en betydelig reduktion af oxidativt stress i de tidlige stadier af dannelsen af sædcellerne. Som følge heraf, er graden af ​​DNA-fragmentering reduceret til sin normale fysiologiske niveau, og den mandlige infertilitet faktisk helbredt!

Den detaljerede virkemekanisme for reduktionen af cellulær oxidativ stress ved fotobiologisk påvirkning blev undersøgt i in vitro undersøgelser af humane neuronale celler ved Y.Y. Huang et.al. / 19 / og A.Giulani et.al. / 20 /. Ifølge deres fortolkning, ændrer NIR bestråling det mitokondrielle membranpotentiale og øger elektronoverførselen i den respiratoriske kæde. Hvis oxidativt stressede celler reagerer på infrarød stråling stiger aktivitetsniveauet af antioxidative enzymer som katalase, glutathion-peroxidase og superoxid-dismuthase, hvilket reducerer oxidativ stress. Denne proces afsluttes, når den homøostatiske ligevægt mellem de oxidative og antioxidative komponenter i cellerne er genoprettet, derfor viser det i en vis forstand en selvregulerende adfærd. NIR- stråling har altså en direkte reducerende virkning på celluar oxidative stress og de inflammationstilstande, som hyppigt og uundgåeligt er forbundet til oxidativ stress i cellerne.

NIR strålingen påvirker ikke bare oxidative stress i cellerne, det skaber også signifikante forandringer i blodets mikrocirkulation.

M.C.H. Mak et.al / 21 / har vist, at NIR-bestråling forøger vasodilation hurtigt ved at slippe NO (nitrogenmonoxid), hvilket fører til en betydelig lokal forøgelse af mikrocirkulationen. De deraf afledte ændringer i microcirculation er på omkring 200% og har dermed en virkningsfuld karakter.

G.Litscher und D.Schikora / 22 / har rapporteret om en stigning i blodgennemstrømningens hastighed på omkring en faktor 1,6 i arteria ophthalmica efter selektiv laserstimulation, målt ved transorbital og transtemporal Doppler- Sonography. Desuden har Gkotsi et.al. / 17 / vist i in vivo undersøgelser, at ved NIR-stråling i øjnene stiger det langvarige ATP indhold af fotoreceptorer omkring 25%.. Det synes at være sandsynligt, at sådanne virkninger kan støtte den observerede reduktion af apoptose (celledød) på fotoreceptorcellerne i tilfælde af vores tør AMD-patienter i forsøget.

Vi forklarer de observerede helbredende virkninger ved samspillet mellem NIR-strålingens tre vigtigste virkemekanismer:

• Reduktion af oxidativt stress i fotoreceptorcellerne og reduktion af sub- og kliniske inflammationer i nethinden
• Blodcirkulationen: en forøgelse af mikrocirkulationen i choroidale kapillærer og RPE
• Begge virkninger fører til en fysiologisk normalisering på celleniveau, efterfulgt af opløsning af druser og et stop for degenerationsprocesserne.

5. Opsummering

Vi har udviklet og anvendt en ny, ikke-invasiv photomedical metode til at behandle den tørre aldersbetingede macula degeneration (tør AMD).

Behandlingsmetoden kaldes “medlouxx” (mitokondrier excitation due to lowering light absorption). Metoden aktiverer mitokondrier-processer i de relevante celler, som fører til en reduktion af oxidativ stress og deraf ledsaget inflammation. Den fysiologiske normalisering og opløsningen af ​​druser er bevist ved udjævning af den radiale OCT profil af macula (efter NIR behandlingerne. For begge parametre, både det udglattede retinale pigment epitel, og den øgede mikrocirkulation af blod i øjet, forbedrede blodforsyningen til ​​fotoreceptorerne makulaområdet.

AMD forværringen stoppes i mindst 12 måneder, hvilket indikerer den helbredende karakter af den anvendte behandlingsmetode. Alle behandlinger blev udført og statistisk analyseret i et randomiseret, kontrolleret forsøg (RCAT), som involvererede 67 patienter.

I forsøget deltog både patienter med tidlige og sene stadier af tør AMD. Det vigtigste diagnose-parameter var glatheden af retinal pigment epitel (RPE) profilen på OCT-scanningerne, og tykkelsen af grafen. Vi har vist, at man ved NIR behandlinger kan opnå en signifikant opløsning af druser langs RPE.

OCT-profilen bliver mere glat, forvrængninger i det centrale syn reduceres, og dette er bekræftet af Amsler tests. For 19 ud af 34 patienter i gruppe 1 (= 56%), var der en målbar reduktion af druser, og dette kunne påvises i de opfølgnende undersøgelser efter 6-måneder og 12 måneder.

Alle de patienter rapporterede en forbedring af den individuelle syn med reducerede forvrængninger i det centrale syn. For yderligere 14 patienter i gruppe 1 (= 41%) observerede vi en fuldstændig opbremsning af sygdommens udvikling, som var stabil inden under hele forsøgets løbetid.

Resultaterne er stabile over en periode på mindst 12 måneder, hvilket viser noget om den helbredende karakter af den anvendte behandling. Behandlingerne er ikke-invasive, enkle at udføre, de er fri for bivirkninger og eventuelle uønskede virkemekanismer. Vores resultat er et betydeligt terapeutisk fremskridt i behandlingen af ​​tør AMD, sammenlignet med de ellers tilgængelige behandlinger og undersøgelser på området / 6-13 / .

6. Referencer

/1/ Ambati J: Age-related macular degeneration and the other double helix. The Cogan Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011, 52:2165–2169.

/2/ 4. Wong WT, Kam W, Cunningham D, Harrington M, Hammel K, Meyerle CB, Cukras C, Chew EY, Sadda SR, Ferris FL: Treatment of geographic atrophy by the topical admi- nistration of OT-551: results of a phase II clinical trial. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010, 51:6131–6139.

/3/ Grisanti S, Tatar O: The role of vascular endothelial growth factor and other endoge- nous interplayers in age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res 2008, 27:372– 390.

/4/ S.G. Jarret and M.E.Boulton : Consequences of oxidative stress in age-related macula degeneration, Mol Aspects Med. 2012 August; 33(4):399-417

/5/ S. Richer, J. Devenport, J. C. Lang: LAST II: Differential temporal responses of macular pigment optical density in patients with atrophic age-related macular degeneration to dieta- ry supplementation with xanthophylls. In: Optometry. 2007 May;78(5), S. 213–219, PMID 17478338

/6/ The Age-Related Eye Disease Study (AREDS): design implications. AREDS report no. 1. Control Clin Trials 1999;20:573–600.

/7/Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age- related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Oph- thalmol 2001;119:1417–1436.

/8/ Chew EY, Clemons TE, Agrón E, et al. Long-term effects of vitamins C and E, β-carote- ne, and zinc on age-related macular degeneration: AREDS report no. 35. Ophthalmology 2013;120:1604–11.e4.

/9/Chew EY, Clemons T, SanGiovanni JP, et al. The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2): study design and baseline characteristics (AREDS2 report number 1). Oph- thalmology 2012;119:2282–9.

/10/ Aronow ME, Chew EY. Age-related Eye Disease Study 2: perspectives, recommenda- tions, and unanswered questions. Curr Opin Ophthalmol 2014;25:186–90.

/11/ S. Julien, U. Schraermeyer: Lipofuscin can be eliminated from the retinal pigment epi- thelium of monkeys. In: Neurobiol Aging. 2012. (Epub ahead of print) PMID 22244091

/12/ Brunner R, Widder RA, Walter P, Luke C, Godehardt E, Bartz-Schmidt KU, Heimann K, Borberg H: Influence of membrane differential filtration on the natural course of age-re- lated macular degeneration: a randomized trial.. In: Retina.. 20, 2000, S. 483–491.

/13/ Koss MJ, Kurz P, Tsobanelis T, Lehmacher W, Fassbender C, Klingel R, Koch FH: Prospective, randomized, controlled clinical study evaluating the efficacy of Rheopheresis for dry age-related macular degeneration: Dry AMD treatment with Rheopheresis Trial- ART.. In: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.. 247, 2009, S. 1297–1306. PMID 19629514.

/14/ Steven D. Schwartz et al.: Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithe- lium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. In: The Lancet. Band 385, Nr. 9967, 2015, S. 509–516, doi:10.1016/S0140-6736(14)61376-3.

/15/ Ioannis Kokkinopoulos, Alan Colman, Chris Hogg, John Heckenlively, Glen Jeffery
 Neurobiology of Aging. Feb 2013, Vol. 34: 602-609 Age-related retinal inflammation is re- duced by 670 nm light via increased mitochondrial membrane potential

/16/ Melinda Fitzgerald, Carole A. Bartlett, Sophie C. Payne, Nathan S. Hart, Jenny Rod- ger, Alan R. Harvey, and Sarah A. Dunlop. Journal of Neurotrauma. November 2010, 27(11): 2107-2119. doi:10.1089/neu.2010.1426. Near Infrared Light Reduces Oxidative Stress and Preserves function in CNS Tissue Vulnerable to Secondary Degeneration fol- lowing Partial Transection of the Optic Nerve

/17/ Despoina Gkotsi , Rana Begum , Thomas Salt , Gerassimos Lascaratos , Chris „

Hogg , Kai-Yin Chau , Anthony H.V. Schapira , Glen Jeffery
batteries in old eyes. Near infra-red increases ATP“ Experimental Eye Research 122

(2014) 50e53

/18/ D. Schikora und A.Wirz-Ridolfi, Zt f. Akupunktur und Aurikolumedizin 01-2015 :2-9

/19/ Y.Y.Huang et al Low level laser therapy reduces oxidative stress in primary cortical neurons in vitro J.Biophotonics (2013) October: 6(10) 829-838

/20/ A.Giuliani et al Low infra red laser light irradiation on cultured neural cells: effects on mitochondria and cell viability after oxidative stress; BMC Complementary and Alternative Medicine 2009, 9:8

/21/ Michael C.H. Mak, M.Sc.,1,2 and Gladys L.Y. Cheing,
Immediate Effects of Monochromatic Infrared Energy on Microcirculation in Healthy Sub- jects Photomedicine and Laser Surgery Volume 30, Number 4, 2012

/22/ Litscher G, Schikora D.
Cerebral Vascular Effects Of Non-Invasive Laserneedles Measured By Transorbital And Transtemporal Doppler Sonography,
Department of Biomedical Engineering and Research in Anesthesia and Critical Care, Uni- versity of Graz, Austria, Biophysics Group at University of Paderborn, Faculty of Sciences Lasers Med Sci. 2002;17(4):289-95.

Recharging mitochondrial